Семаглутид: Револуционерниот лек за третман на дијабетес и обезност

Добро познатиот лек Ozempic (Оземпик), чијашто активна состојка е семаглутид, ја доби својата огромна популарност благодарение на тврдењата дека ефективно помага во процесот на слабеење. Сѐ започнува во 2017 година, кога компанијата NovoNordisk за прв пат добива одобрение да го стави во продажба лекот семаглутид користејќи го бренд-името Оземпик, како лек за третман на дијабетес тип 2 (ДМ2). Иако примарната цел на лекот е регулирање на нивото на гликоза во крвта и намалување на ризикот од кардиоваскуларни компликации кај пациенти со ДМ 2, тој преку своето дејство врз гастроинтестиналниот тракт и централниот нервен систем помага и во намалување на телесната тежина – проблем со којшто се соочуваат голем дел од истите пациенти. Несомнено, преку своите секундарни ефекти, Оземпик набргу станува доста популарен, како меѓу дијабетичарите, така и меѓу општата популација, што доведе до еден несекојдневен феномен: негова зголемена упореба надвор од рамките на дозволените индикации, од луѓе што не страдаат од ДМ 2, со една единствена цел – слабеење.

Растечката популарност на неавторизирано користење на Оземпик како ,,магичен“ лек со којшто може ефективно да се слабее, го сврте вниманието кон потенцијалните бенефити и ја поттикна потребата од дополнителни клинички истражувања што би  ја докажале безбедноста и ефикасноста на семаглутидот како лек за обезност по избор. Четири 68-неделни, рандомизирани, двојнослепи, контролирани со плацебо ефект испитувања од фаза 3 а (именувани како STEP 1 - 4) биле специјално дизајнирани за испитување на безбедноста и ефикасноста на семаглутид за лекување на обезност. Вклучени биле вкупно 4 684 возрасни пациенти (2 652 рандомизирани на третман со семаглутид). Позитивните резултати од овие клинички испитувања довеле до одобрување на семаглутид како лек по избор при третман на обезност, со што NovoNordisk во 2021 година во промет го става семаглутидот како лек по избор за менаџмент на телесна тежина, овој пат со различно бренд-име – Wegovy (Вегови). Иако и Оземпик и Вегови ја содржат истата активна состојка, разликите се состојат како во индикациите, така и во дозирањето, односно дозирањето на Оземпик e помало во споредба со дозирањето на Вегови, согласно резултатите од клиничките истражувања.

Бидејќи семаглутидот спаѓа во GLP-1 (Glucagon-like peptide-1) групата на лекови аналози и селективно се врзува за GLP-1 рецепторот и го активира, механизмот на дејство најлесно може да се проучи преку физиолошките ефекти на GLP-1. GLP-1, којшто се синтетизира од ентероендокрините L-клетки, игра важна улога во регулацијата на метаболизмот на гликоза, апетитот и кардиоваскуларното здравје, а неговата секреција е зависна од внесот на храна.  

Механизам на дејство

Регулација на нивото на гликоза во крв

GLP-1 дејствувајќи преку неколку комплементарни механизми, учествува во регулацијата на нивото на гликоза во крвта. Една од основните функции е зголемувањето на секреција на инсулин од бета-клетките на панкреасот. Овој процес е гликоза-зависен, што значи дека GLP-1 се лачи како одговор на покаченото ниво на гликоза по внес на храна, односно GLP-1 го стимулира ослободувањето на инсулин само кога нивото на гликоза во крвта е покачено. Ваквиот повратен механизам штити од хипогликемија, прилагодувајќи ја секрецијата на инсулин на потребите на телото. Истовремено, GLP-1 ја попречува секрецијата на глукагон од алфа-клетките, со што се намалува гликогенолизата и гликонеогенезата во црниот дроб. Покрај директните ефекти врз хормоните на панкреасот, GLP-1 ја подобрува и чувствителноста на инсулин во периферните ткива, како мускулите и црниот дроб, што ги прави поефикасни во преземањето и искористувањето на гликозата. GLP-1 го забавува и празнењето на желудникот, одложувајќи го движењето на храната од желудникот до цревата. Оваа постепена апсорпција на хранливи материи доведува до побавно и поконтролирано зголемување на гликозата во крвта после оброк, со што ја подобрува контролата на гликемијата после јадење.

Регулација на апетит и контрола на телесна тежина

GLP-1 делува врз хипоталамусот, така што се врзува за GLP-1 рецепторите во клучните региони за регулирање на апетитот, стимулирајќи чувство на ситост и попречување на гладта. Директниот траспорт на GLP-1 до хипоталамусот се одвива  преку вагусниот нерв. Неговите ефекти, исто така влијаат на потрошувачката на енергија преку стимулирање на симпатичната активност и намалување на воспалението во хипоталамусот. Намалувањето на воспалението во хипоталамусот од GLP-1, преку потиснување на активноста на микроглија клетките и редукција на оксидативниот стрес е од особена важност, бидејќи хипоталамичното воспаление е честа појава кај дебелината што доведува до дисбаланс на чуството на ситост. Овие механизми се основа на способноста на GLP-1 да го потиснува апетитот, да ја зголемува ситоста и да го поддржува губењето на тежината.

GLP-1 го зголемува и ослободувањето на сигналите за ситост како што е холецистокинин, дополнително потенцирајќи го чувството на ситост. Сите овие ефекти ја намалуваат гладта и желбата за високо-калорична храна богата со маснотии. 

Кардиоваскуларни ефекти

GLP-1 рецепторите се присутни во срцето и крвните садови, каде што влијаат на неколку заштитни механизми, односно GLP-1 ја подобрува срцевата функција преку подобрување на перформансите на клетките на срцевиот мускул. GLP-1 има антиинфламаторни и вазодилататорни ефекти, што доведува до намалување на крвниот притисок, подобрување на циркулацијата и забавување на процесот на атеросклероза. 

Индикации

Дијабетес

Најголемиот клинички интерес за GLP-1 се фокусира на неговата улога во настанувањето и третманот на ДМ 2. Кај ДМ 2, и секрецијата и дејството на GLP-1 се нарушени, што директно влијае на секрецијата на инсулин. Ефекти на GLP-1, како што се обновувањето на секрецијата на инсулин и инхибицијата на глукагон, се клучни за неговите антидијабетични дејства, заедно со одложеното празнење на желудникот што помага во постпрандијалната регулација на гликемијата. 

Обезност

Проучувањето на механизмите на дејство и улогата на GLP-1  покажало дека морбидно обезните пациенти имале значително намалена секреција на GLP-1, но и дека баријатриската хирургија го нормализира ослободувањето на GLP-1 предизвикано од оброците. Ваквото постхируршко нормализирање може да биде поврзано со изменета изложеност на цревата на хранливи материи, наместо со подобрена чувствителност на L-клетките. Точниот механизам зад намаленото лачење на GLP-1 кај дебелината е нејасен, но се смета дека може да е поврзан со пропратната инсулинска резистентност кај обезноста, како и зголеменото ниво на циркулирачки масни киселини. Иако намаленото лачење на GLP-1 не е секогаш присутно кај обезните пациенти, сепак досегашните студии наведуваат дека намаленото лачење настанува како второстепен ефект при дебелеење. Со оглед на улогата на GLP-1 како регулатор на апетитот и на внесот на храна, намалената секреција резултира во несоодветно постпрандијално заситување и позитивен енергетски баланс. 

Важната улога на GLP-1 во регулирањето на апетитот и внесот на храна дополнително се докажува и со студиите за секреција на GLP-1 по баријатриска хирургија. Губењето на тежината по операцијата не е резултат на малапсорпција, и иако намалениот гастричен капацитет несомнено има придонес, се смета дека и значителното покачување на секрецијата на GLP-1 резултира во намален апетит, намален внес на храна, а со тоа и во губење на тежината. Ваквите операции предизвикуваат исто и драматично подобрување на толеранцијата на гликоза што се јавува многу рано постоперативно, пред да се постигне големо губење на тежината, кое исто така е резултат на зголеменото лачење на GLP-1 преку неговите ефекти врз секрецијата на инсулин и глукагон.

Претпазливост

Читајќи за GLP-1, за неговото дејство и улога, навидум изгледа како совршениот лек за слабеење да е веќе достапен на пазарот. Меѓутоа, како и сите останати лекови, постојат несакани ефекти што не смеат да бидат занемарени, како и мерки на претпазливост што секогаш треба да бидат земени  предвид уште пред започнување на терапијата.

Важно е да се напомене дека сите релевантни клинички истражувања и насоки за употреба на лекот се наменети за пациенти, кои се дијагностицирани со ДМ 2 или обезност. Во самиот збирен извештај на Вегови јасно стои дека е наменет како додатна терапија на нискокалорична исхрана и зголемена физичка активност кај обезни возрасни со ≥30 kg/m2 BMI (Body Mass Index) или кај возрасни со BMI  ≥27 kg/m2, но со пропратен коморбидитет поврзан со обезност (пр. дисгликемија, предијабетична состојба, хипертензија, дислипидемија, обструктивна апнеа при спиење или кардиоваскуларно заболување). Секоја употреба на лекот надвор од индикациите и посологијата е проследен со значителен ризик за здравјето на корисникот.

Иако е ефикасен во управувањето со состојби како што се дебелината и дијабетес тип 2, семаглутидот е сепак поврзан со неколку гастроинтестинални несакани ефекти како што се гадење, повраќање, дијареа и опстипација. За време на 68-неделно клиничко испитување, овие несакани ефекти биле значително почести кај пациенти третирани со семаглутид во споредба со плацебо, и тоа гадење се јавило кај 43,9% од испитаниците, дијареа кај 29,7%, повраќање кај 24,5% и опстипација кај 24%. И покрај тоа што симптомите најчесто биле благи до умерени, опстипацијата настаната како несакан ефект од употреба на лекот во просек траела 47 дена.

Патофизиологијата зад овие гастроинтестинални несакани ефекти може да биде поврзана со механизмот на дејство на семаглутидот како агонист на рецепторот на GLP-1. Одложеното празнење на желудникот може да доведе до гадење, повраќање и опстипација. Дополнително, зголеменото задржување на содржината во желудникот може да ја иритира желудочната слузница и да доведе до гадење и повраќање. Кај пациенти со умерено бубрежно оштетување (eGFR ≥30 до <60 mL/min/1,73m²), несаканите ефекти од гастроинтестиналниот тракт се поизразени, потенцијално поради нарушениот клиренс на лекот, што може да доведе до повисоки системски нивоа на лекот. 

Друг тежок, но поредок несакан ефект е акутниот панкреатит, веројатно поврзан со активирање на рецепторот на GLP-1 во панкреасот, што доведува до воспалителен одговор. Прекумереното стимулирање на панкреасот може да доведе и до прекумерно лачење на дигестивни ензими, што може да резултира со автодигестија и воспаление. Поради неговиот ефект врз празнењето на желудникот, семаглутидот може да го зголеми притисокот во ductus pancreaticus потенцијално предизвикувајќи опструкција на каналот, дополнително влошувајќи го настанатото воспаление. Особена претпазливост е потребна кај пациенти со историја на панкреатитис, бидејќи истите се поподлежни на воспалитени панкреатични реакции и кај нив ризикот за актуен панкреатитис е поголем.

Холелитијаза и холециститис исто така биле забележани кај мал дел од корисниците на семаглутид. Се смета дека механизмот на настанување на овие несакани ефекти е влијанието на GLP-1 врз секрецијата на жолчката и подвижноста на жолчното кесе, односно зголеменета секреција и намалената подвижност може да го зголеми формирањето на жолчни камења. 

Заклучок

Оземпик и Вегови (семаглутид) ја добија својата популарност не само како терапија за дијабетес тип 2, туку и како лек за губење тежина, што доведе до значителен пораст на неавторизирана употреба. Како дел од групата на GLP-1 аналози, семаглутид ја подобрува регулацијата на гликозата, контролата на апетитот и помага при намалување на телесната тежина, што го прави привлечен за пациенти со обезност. Сепак, додека клиничките истражувања ги поддржуваат неговите ефективност и безбедност, важно е да се има предвид дека лекот може да предизвика несакани ефекти, особено гастроинтестинални проблеми, како и тешкотии поврзани со панкреатитис и холелитијаза. Поради тоа, употребата на семаглутид треба да се базира исклучиво на лекарска препорака, со цел да се обезбеди сигурност и максимален бенефит за пациентите. Обезбедувањето на дополнителни клинички податоци и контрола над неговата употреба е клучно за понатамошната ефикасност и безбедност на овој лек.

Д-р Светлана Мојсов, вонреден професор на Универзитетот Рокфелер, преку својата работа и откритија поврзани со глукагон и GLP-1, има клучна улога во откривањето и развојот на агонистите на GLP-1 рецепторот, со што во 2024, заедно со уште двајца колеги, ја добива Ласкеровата награда (2024 Lasker-DeBakey Clinical Medical Research Award). Во 2024 година, списанието Тајм ја вклучува д-р Мојсов во својот престижен список на 100-те највлијателни личности. Ова признание ја одразува нејзината значајна улога во научниот и медицински свет, како и влијанието што го има нејзиното истражување во промена на методите на третман за пациенти со метаболички нарушувања.

Д-р Катерина Гудева, доктор по општа медицина